Η αρχαία Σάμη ήταν μία από τις τέσσερις πόλεις της κεφαλληνιακής τετράπολης. Το 188 π.Χ. καταλήφθηκε από τους Ρωμαίους και ήκμασε ξανά.
Προϊστορική (μυκηναϊκή) κατοίκηση έχει εντοπισθεί στο λόφο Βίγλα, όπου έχουν βρεθεί και αναλημματικοί τοίχοι και τάφοι κλασικής και ελληνιστικής περιόδου.
Οι δύο αρχαίες ακροπόλεις της Σάμης με τα τείχη καταλαμβάνουν τους λόφους Παλαιόκαστρο και Άγιοι Φανέντες, ανατολικά του ομώνυμου σύγχρονου οικισμού. Στους δυτικούς πρόποδές τους εντοπίζεται η αρχαία πόλη με πληθώρα τοίχων.
Στο Αλποβούνι υπάρχουν κατάλοιπα αρχαίου ναού.
Στη θέση 'Λουτρό' έχουν εντοπισθεί τμήματα του υδραγωγείου, του τείχους και τάφος, ενώ στη θαλάσσια περιοχή της θέσης Λουτρό έχουν εντοπισθεί λείψανα του αρχαίου λιμανιού.
Μέσα στο σύγχρονο οικισμό έχουν εντοπισθεί κατάλοιπα κυρίως της ρωμαϊκής πόλης (λουτρά, δημόσια οικοδομήματα, εσωτερικό λιμάνι, υδραγωγείο), καθώς και νεκροταφεία.
Στη θέση Τσέκα σώζονται υστερορρωμαϊκά και παλαιοχριστιανικά λείψανα, καθώς και ερείπια μεσαιωνικού οικισμού.
Στο λόφο της Μονής Αγριλίων υπάρχει και η ομώνυμη Μονή του 18ου αιώνα, με αξιόλογο πυργοειδές κωδωνοστάσιο και ξυλόγλυπτο τέμπλο του 18ου αιώνα.
Στο λόφο των Αγίων Φανέντων σώζεται η ερειπωμένη βυζαντινή μονή των Αγίων Φανέντων (στην κορυφή) καθώς και ο Ι. Ναός του Αγίου Νικολάου με αξιόλογες μεταβυζαντινές τοιχογραφίες (ΝΑ κλιτυς)