Το Παγγαίο, σύμφωνα με την αρχαιολογική έρευνα, κατοικείται αδιαλείπτως από την προϊστορική εποχή έως σήμερα. Στον κύριο όγκο του, υπάρχουν σε πυκνή διάταξη οικισμοί προϊστορικών, ιστορικών, βυζαντινών και μεταβυζαντινών χρόνων, νεκροταφεία, σπήλαια, ιερά, υδραγωγεία, μεταλλευτικές στοές και σκουριές, βραχογραφίες και φρούρια. Κύριος πόλος έλξης υπήρξαν τα πλούσια κοιτάσματα σε χρυσό, άργυρο, αλλά και η άφθονη ναυπηγήσιμη ξυλεία του.
Στη Νεότερη Νεολιθική (5.000- 3.000 π.Χ.) δημιουργούνται οι πρώτοι οικισμοί περιμετρικά του όρους (στη Μουσθένη, Γαληψό, Μικρό Σούλι, Νέα Μπάφρα). Στις επόμενες περιόδους οι οικισμοί αυξάνονται, ενώ στην Πρώιμη εποχή του Χαλκού εντοπίζεται ανθρώπινη παρουσία σε δύο σπήλαια του βουνού (πάνω από τον Πλατανότοπο και στη Γαληψό).
Κατά τον 5ο αι. π.Χ., για την περιοχή ενδιαφέρονται οι Αθηναίοι, και κατά μια εκδοχή εδώ πρέπει να τοποθετηθεί η περίφημη για τα μεταλλεία της Σκαπτή Ύλη. Τον 4ο αι. π.Χ. το Παγγαίο περνάει στην επικράτεια του μακεδονικού βασιλείου και στα επόμενα χρόνια έχουμε τη μεγαλύτερη εξορυκτική δραστηριότητα χρυσού και αργύρου στο βουνό για την κοπή νομισμάτων.
Στους βυζαντινούς χρόνους, πιθανώς διακόπτεται η εκμετάλλευση των μεταλλευτικών αποθεμάτων και εντοπίζονται μικρότεροι οικισμοί στις υπώρειες (Ροδολίβος, Μικρό Σούλι), καθώς και μεμονωμένα κτήρια (βασιλική στα Κηπιά). Στα μεσοβυζαντινά χρόνια ιδρύεται η Ι. Μονή Εικοσιφοινίσσης και η Ι. Μονή Αγίου Γεωργίου στο Βρανόκαστρο. Στην Υστεροβυζαντινή εποχή ανάγεται πλήθος οικισμών και ναών, κυρίως αγιορείτικα μετόχια, καθώς η περιοχή ανήκε στη σφαίρα οικονομικών ενδιαφερόντων των μονών του Αγίου Όρους. Στην περίοδο της Οθωμανικής Κυριαρχίας συνεχίστηκαν οι μεταλλευτικές δραστηριότητες (Νικήσιανη και Παλαιοχώρι) και από τοv 19ο αι. κατέφτασαν στο βουνό νομάδες Ηπειρώτες και μάστορες της πέτρας.
